外科手術(shù)是目前癌癥治療的主流方式。然而，盡管手術(shù)的技術(shù)和器械水平有很大進(jìn)步，但高達(dá)30-40%的患者仍在5年內(nèi)面臨復(fù)發(fā)，其罪魁禍?zhǔn)渍怯捎趥谶吘壘植繗埩舻哪[瘤細(xì)胞[1,2]。手術(shù)切除后的腫瘤復(fù)發(fā)與預(yù)后較差密切相關(guān)[3]。近年來(lái)，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的腫瘤免疫療法為腫瘤患者帶來(lái)了越來(lái)越多的希望[4]，各種免疫治療策略已被廣泛應(yīng)用于臨床前研究甚至臨床試驗(yàn)，以期降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[5,6]。不幸的是，盡管這些新療法使得一些患者產(chǎn)生了腫瘤特異性的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞 (CTL)[3,5]，但這種反應(yīng)在術(shù)后并不常見(jiàn)。越來(lái)越多的證據(jù)表明：腫瘤微環(huán)境 (TME) 會(huì)在術(shù)后創(chuàng)傷和缺氧應(yīng)激條件下被重塑，這一改變不僅會(huì)直接影響癌細(xì)胞增殖、運(yùn)動(dòng)和入侵，還會(huì)抑制抗腫瘤免疫細(xì)胞活性[3,7]。因此，靶向干預(yù)術(shù)后TME很可能成為抗癌的新靶點(diǎn)。2022年5月20日，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院岳雯雯研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院徐輝雄教授和上海大學(xué)陳雨教授聯(lián)合帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在Nature Communications雜志上發(fā)表題為Nanoparticle-enhanced radiotherapy synergizes with PD-L1 blockade to limit post-surgical cancer recurrence and metastasis的研究文章，該研究通過(guò)構(gòu)建臨床前術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)模型，證明了侵入性手術(shù)誘導(dǎo)了以乏氧和腫瘤相關(guān)髓系細(xì)胞大量浸潤(rùn)為特征的免疫抑制微環(huán)境，從而促進(jìn)殘余腫瘤惡性進(jìn)展并抑制免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的療效。為了解決以上問(wèn)題，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了一種能夠靶向髓系細(xì)胞的納米藥物IPI549@HMP。一方面，該納米藥物能夠原位催化腫瘤內(nèi)源性*分解為氧氣實(shí)現(xiàn)乏氧緩解增強(qiáng)放療。另一方面，通過(guò)增強(qiáng)的免疫原性效應(yīng)進(jìn)一步使術(shù)后免疫抑制微環(huán)境重編程為免疫原性表型，并增強(qiáng)對(duì)抗PDL1療法的易感性。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，該放療免疫聯(lián)合策略不僅能夠有效抑制/消除局部殘余腫瘤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腫瘤，還能夠誘導(dǎo)強(qiáng)烈的免疫記憶效應(yīng)顯著降低癌癥的復(fù)發(fā)率。
為闡明手術(shù)和局部腫瘤生長(zhǎng)之間因果關(guān)系的潛在分子機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)使用轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析共鑒定出3823個(gè)差異表達(dá)基因譜。GO分析顯示，差異表達(dá)基因在免疫相關(guān)功能和通路的生物過(guò)程中顯著富集，提示手術(shù)創(chuàng)傷對(duì)免疫細(xì)胞具有很強(qiáng)的影響。值得注意的是，缺氧應(yīng)激、促炎細(xì)胞因子、趨化因子和與免疫抑制相關(guān)基因在術(shù)后殘留腫瘤顯著上調(diào)，導(dǎo)致術(shù)后冷腫瘤形成，促進(jìn)術(shù)后局部TME中腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
圖1. 放療免疫聯(lián)合策略用于抑制術(shù)后癌癥復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的示意圖
為了改善術(shù)后TME重塑對(duì)腫瘤治療的不利影響，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出一種IPI549@HMP納米顆粒。一方面，其中的空心二氧化錳可以原位催化H2O2分解釋放O2使局部缺氧得到緩解，同時(shí)其中搭載的IPI549可以有效抑制PI3-kinase γ信號(hào)通路，抑制髓源性抑制細(xì)胞 (MDSC) 向腫瘤中的遷移，阻斷抑制性TME的形成，從而增強(qiáng)ICD以達(dá)到放療增敏的作用，并能與PD-L1抗體阻斷等產(chǎn)生協(xié)同抗癌作用。
圖2. HMP納米顆粒合成和藥物負(fù)載步驟的示意圖
為了確認(rèn)IPI549@HMP用于癌癥術(shù)后輔助治療的可行性，作者團(tuán)隊(duì)使用荷瘤小鼠模型開(kāi)展了一系列研究。作為術(shù)后抑制性TME重塑的關(guān)鍵，局部缺氧的改善被視為首要的干預(yù)目的。首先，作者在體外證明IPI549@HMP可以在H2O2存在條件下，劑量依賴地增加環(huán)境氧氣含量，并形成超聲下可見(jiàn)的氣泡（圖3. b,c）。同時(shí)，乏氧緩解聯(lián)合放療處理后的細(xì)胞核中的DNA雙鏈損傷標(biāo)志物熒光信號(hào)顯著上調(diào)，死亡CT26細(xì)胞數(shù)量大幅增加（圖3. d,e）。隨后，作者將IPI549@HMP靜脈注射到荷瘤小鼠體內(nèi)，光聲成像結(jié)果顯示IPI549@HMP在腫瘤組織內(nèi)部大量富集，并提高了腫瘤組織中的氧飽和度。
圖3. IPI549@HMP誘導(dǎo)的乏氧緩解增強(qiáng)放療療效
為了進(jìn)一步確認(rèn)IPI549@HMP輔助治療對(duì)腫瘤組織缺氧程度的影響，作者使用Bioss抗體，通過(guò)免疫組化檢測(cè)了組織低氧誘導(dǎo)因子 (HIF-1α) 在腫瘤組織的表達(dá)情況。結(jié)果顯示，IPI549@HMP輔助治療后HIF-1α染色信號(hào)顯著下調(diào)，陽(yáng)性反應(yīng)組織面積較對(duì)照組顯著下降，說(shuō)明基于IPI549@HMP的治療確實(shí)緩解了腫瘤的缺氧狀態(tài)（圖3. h,i）。綜上所述，IPI549@HMP具有良好的腫瘤富集和缺氧緩解能力。
隨后，作者通過(guò)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證明IPI549@HMP能夠增強(qiáng)術(shù)后放療對(duì)荷瘤小鼠的治療效果，增強(qiáng)ICD并延緩腫瘤進(jìn)展。IPI549@HMP增敏的術(shù)后放療能與PD-L1抗體起到療效協(xié)同增強(qiáng)效應(yīng)，加強(qiáng)ICB療效。此外，IPI549@HMP還能誘發(fā)強(qiáng)烈的免疫記憶效應(yīng)，使治療后的小鼠能夠耐受腫瘤再接種，從而防止術(shù)后癌癥復(fù)發(fā)。
為了解決癌癥對(duì)人類健康日益加劇的傷害和威脅，人們已經(jīng)投入了相當(dāng)多的努力和汗水用于尋找新的癌癥治療手段。癌癥靶向藥與免疫療法的巨大突破使人們看到了攻克癌癥的希望。然而，藥物的耐藥、響應(yīng)率不高等問(wèn)題仍然是擺在臨床治療面前的巨大障礙。近年來(lái)，納米顆粒搭載實(shí)現(xiàn)的藥物或核酸靶向遞送技術(shù)正在興起，本文團(tuán)隊(duì)在這一基礎(chǔ)上，使用空心MnO2作為藥物遞送載體，從而使載體自身具有了通過(guò)改善缺氧而重塑免疫抑制性TME的能力。隨后，配合小分子抑制劑、放療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等多管齊下，在小鼠模型中以極低的系統(tǒng)毒性，實(shí)現(xiàn)了癌癥有效且長(zhǎng)期的治療。努力的汗水不應(yīng)被一遍遍的重復(fù)實(shí)驗(yàn)所埋沒(méi)，創(chuàng)意和靈感更需要信得過(guò)的試劑給予支撐。給博奧森一份信任，我們還你的不只是一支好抗體！
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